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罗美薇-涨常识|斩获诺奖的氧感知机制:贫血、癌症、胎儿都和它有关

  涨常识|斩获诺奖的氧感知机制:贫血、癌症、胎儿都和它有关

  氧气,分子式O2,是氧元素最常见的单质形状,按体积来算在大气中大约占21%,在标准状况下是气体,不易溶于水,密度比空气略大。这种遍及为人所知、人类赖以生存的重要物质,成为了2019年诺贝尔生理学或医学奖的主角。

  来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研讨所的威廉 乔治 凯林(William G. Kaelin)、来自牛津大学和弗朗西斯 克里克研讨所(Francis Crick Institute)的彼得 约翰 拉特克利夫(Peter John Ratcliffe),以及约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)的格雷格 伦纳德 塞门扎(Gregg Leonard Semenza),成为了新晋诺奖得主罗美薇-涨常识|斩获诺奖的氧感知机制:贫血、癌症、胎儿都和它有关。这三位均生于上世纪50年代的科学家,因“革新性地发现细胞在分子水平上感知氧气的根本原理”而荣获此奖。

  氧的方位毋庸置疑。它是动物生命所必需的:被存在于简直一切动物细胞中的线粒体所使用,然后将食物转化为有用的能量。但是,几个世纪以来,人们尽管了解氧的重要性,但细胞怎么习惯氧水平的改动一直是不知道的。

  上述三位科学家从各自的范畴动身,终究会聚并一起处理人类疑团,提醒了生命中最重要的习惯性进程之一的机制。他们的发现为咱们了解氧水平怎么影响细胞代谢和生理功用奠定了根底,也为有望对立贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了路途。

  诺奖级前期探究

  动物细胞怎么将食物转化为有用的能量?在三位新晋诺奖得主之前,一些长辈科学家们现已开端探究之路。

  据诺贝尔官网材料显现,德国生理学家及医师Otto Warburg曾提出,这种转化是一种酶的进程。1931年,Warburg因“发现呼吸酶的性质及效果方法”被颁发诺贝尔生理学或医学奖。

  别的,可以幻想的是,在进化进程中,为保证安排和细胞有满足的氧气供给会发展出相应的机制。这儿有必要说到颈动脉体(carotid body),它是颈动脉分支邻近的一个化学受器,与颈两边的大血管相邻并含有特别的细胞,能侦测动脉血中的气体分压,主要是血氧及二氧化碳,此外也能感测pH值及温度。

  1938年,诺贝尔生理学或医学奖颁发了比利时医学家Corneille Heymans,以赞誉其“发现经过颈动脉体的血氧感应是怎么经过与大脑直接交流来操控呼吸频率”。

  HIF上台

  除了颈动脉体调控快速习惯低氧水平(缺氧)外,还有其他一些根本的生理习惯。

  缺氧的一个要害生理反响是促红细胞生成素(EPO)水平的升高,EPO会添加红细胞的生成。这种激素操控长垣蘧孔学校红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知,但这一进程自身是怎么被氧调控仍是一个谜。

  Gregg Leonard Semenza

  塞门扎研讨了EPO基因,以及它是怎么被不同的氧水平调控。经过基因修饰小鼠,塞门扎发现坐落EPO基因旁的特定DNA片段介导了对缺氧的反响。一起,拉特克利夫也研讨了EPO基因的氧气依靠调理。

  Peter John Ratcliffe

  两个研讨小组都发现,不仅仅是在一般发生EPO的肾脏细胞中,简直一切安排中都存在氧感知机制。

  这些重要的发现标明,该机制是遍及的,并在许多不同的细胞类型中发挥功用。

  随后,塞门扎期望找出介导这种反响的细胞成分。在培罗美薇-涨常识|斩获诺奖的氧感知机制:贫血、癌症、胎儿都和它有关育的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,它以一种依靠氧的方法与DNA片段结合。他将这种复合物命名为为缺氧诱导因子(HIF)。塞门扎开端了对HIF复合物的广泛研讨,并于1995年宣布了一些重要的发现,包括编码HIF的基因的判定。研讨还发现,HIF包括两种不同的DNA结合蛋白,即所谓的转录因子,现在被称作HIF-1和ARNT。

  根据上述效果,研讨人员可以开端着手处理,还有哪些因素参加其间,以及氧感知机制是怎么运作的。

  VHL:意想不到的辅佐

  研讨已知,当氧含量很高时,细胞含有的HIF-1很少。但是,当氧含量很低,HIF-1数量添加,以便它可以结合,然后调理促红细胞生成素基因。

  而在正常氧含量水平下,一种被称作蛋白酶体(proteasome)的细胞机制(Aaron Ciechanover、 Avram Hershko 和 Irwin Rose因而取得2004年诺贝尔化学奖),会降解HIF-1。在这种情况下,小肽泛素(ubiquitin)会结合HIF-1蛋白。泛素是蛋白酶体降解的符号,而泛素怎么以一种氧依靠性的方法结合HIF-1依然是一个中心问题。

  William G. Kaelin

  答案意想不到。大约在塞门扎和拉特克利夫还在研讨EPO基因调控的一起,癌症研讨者凯林正在研讨一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征(VHL病)。这种遗传性疾病导致遗传性VHL骤变家庭中某些癌症的危险明显添加。

  凯林证明VHL基因编码了一种可以防备癌症的蛋白质。凯林还标明,缺少VHL功用基因的癌细胞表达反常高水平的低氧调理基因,但当VHL基因被从头引进癌细胞时,又康复至正常水平。

  这是一条重要的头绪,标明VHL在某种程度上参加了对缺氧反响的调控。来自几个研讨小组的其他头绪标明,VHL是用泛素符号蛋白质的复合体的一部分,符号它们在蛋白酶体中的降解。

  别的,拉特克利夫和他的研讨小组也发现了另一个要害:证明VHL可以与HIF-1相互效果,并且是正常氧水平下HIF-1降解的条件。

  至此,HIF-1和VHL之间的联络被找到。

  氧改动平衡

  该范畴的许多研讨作业完成后,依然空白的是氧含量怎么调理VHL和HIF-1之间的相互效果。

  随后,很多研讨会集在HIF-1蛋白的一个特定的部分,这被以为对VHL依靠降解非常重要。凯林和拉特克利夫均假定,氧感知就存在于其间。

  2001年,两篇一起宣布的文章标明,在正常氧含量下,羟基被添加到HIF-1两个特定方位。这种蛋白质改性,被称作脯氨酰羟化( prolyl hydroxylation),这使得VHL可以辨认和结合HIF-1,然后解说了在氧感知酶(所谓的脯氨酰羟化酶)的协助下,正常氧含量可以调控HIF-1快速降解。

  拉特克利夫等人的进一步研讨确认了脯氨酰羟化酶的效果。研讨还标明, HIF-1基因激活由氧依靠性的羟基化调控。

  由此,三位新晋诺贝尔奖取得者阐明晰氧感应机制,并展现了它是怎么作业的。

  氧感知机制的重要性

  这些诺贝尔奖得主的开创性作业,让咱们对不同的氧水平怎么调理根本的生理进程有了更多的了解。

  氧感知答应细胞习惯低氧水平的推陈出新。例如,在剧烈运动时的肌肉中、新血管的生成和红细胞的发生、免疫系统和许多其他生理功用等,氧感知均发挥要害效果。值得一提的是,在胎儿发育进程中,氧感知对操控正常血管的构成和胎盘的发育也至关重要。研讨现已证明罗美薇-涨常识|斩获诺奖的氧感知机制:贫血、癌症、胎儿都和它有关,若缺少了HIF-1基因,将导致胎儿逝世。

  由于其重要性,氧感知也是许多疾病的中心。

  例如,缓慢肾功用衰竭患者常因EPO表达削减而导致严峻贫血。如前所述,促红细胞生成素由肾脏细胞发生,对操控红细胞的构成至关重要。

  此外,氧调理机制在癌症中有重要效果。在肿瘤中,氧调理机制被用来影响血管的构成和重塑代谢,以有效地增殖癌细胞。

  现在,一些实验室和制药公司也正在尽力,致力于开发可以经过激活或阻断氧感知机制来干涉不同疾病的药物。

三位获奖者的要害效果:

  Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. &Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

  Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. &Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

  Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. &Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275

  Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. &Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

  Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. &Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF- to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472

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